浅谈β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联用
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【摘 要】 随着β-内酰胺类抗生素广泛发展，各种细菌对其耐药性随之增多，由于该类抗生素易被致病菌所产生的β-内酰胺酶水解，产酶耐药菌引起的感染已成为临床急需解决的问题。解决此类抗生素耐药性的途径之一是通过与β-内酰胺酶抑制剂组方，恢复抗生素原有的抗菌活性和抗菌谱，从而提高其临床疗效。
1 β-内酰胺的结构与作用机制
如图：β-内酰胺结构典型—青霉素结构式
β-内酰胺能与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，能抑制细胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，引起细菌细胞死亡。
2 β-内酰胺类药物的分类与介绍
β-内酰胺类药物是指是指氨基在内酰胺环中的β位碳原子上的一类药物。其分类及抗菌谱见表一
表一 β-内酰胺类药物的分类介绍及抗菌谱
分类代表药物抗菌谱
天然青霉素青霉素GG+菌(球菌、杆菌)、G-球菌(脑膜炎球菌)、致病螺旋体(梅毒、钩端、鼠咬热螺旋体)
半合成青霉素
耐酸青霉素青霉素V主要用于轻度细菌感染，恢复期的巩固和防止感染复发
耐酶青霉素氟氯西林主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染
广谱青霉素氨苄西林、羟氨苄西林用于G-杆菌感染，严重者与氨基糖苷类合用
抗绿脓杆菌青霉素羧苄西林、美洛西林广谱，对绿脓杆菌作用强，不受病灶脓液影响
抗G-杆菌青霉素美西林、替莫西林窄谱，对G-杆菌作用强
头孢菌素
第1代
头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄对大多数G+ G-有效，对绿脓杆菌等感染疗效差。主要用于耐PG的金葡菌感染
第2代头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛对G–作用，对β-内酰胺酶稳定性大于1代，对G+菌小于一代，适用于大肠、变形、厌氧菌，肾功能不良、青霉素过敏者感染
第3代头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟对G–作用及对β-内酰胺酶稳定性大于1、2代，对G+小于1、2代，一般不作为一线抗感染药。主要用于重症G–杆菌感染，危及生命的G–杆菌、绿脓杆菌感染
第4代头孢匹罗、头孢吡肟对G+ G-厌氧菌作用及对β-内酰胺酶稳定性大于3代，主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌等感染
其他β-内酰胺类
头霉素类头孢西丁、拉氧头孢用于盆腔、腹腔、妇科、需氧厌氧混合感染
碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南对军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体无效，对其他菌作用强
单环β-内酰胺类氨曲南对G-菌、绿脓杆菌作用强大，对G+菌、厌氧菌很弱或无效
3 β-内酰胺酶作用机制
β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，它通过与β-内酰胺环上的羰基共价结合，水解酰胺键使β-内酰胺类抗生素失活。细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性，机理可能为产生β-内酰胺酶，膜通透性改变，青霉素结合蛋白靶位的改变[1]，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。
4 β-内酰胺酶抑制剂的分类与介绍
目前开发的竞争型抑制剂按其作用性质分为可逆性与不可逆性的两类。
4.1 可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂：可与一些细菌的β-内酰胺酶活性部分相结合起抑制作用，当抑制剂消除后，酶可以复活。
4.2 不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂：可与酶发生牢固的结合而使酶失活(见表二)。
表二 常见不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂
代表药物作用特点
克拉维酸基本不能透过血脑屏障，抗菌谱广，但抗菌活性低，若与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强
舒巴坦易透过血脑屏障，口服吸收差，一般采取注射和滴注用药，本身无抗菌活性，较克拉维酸的抑酶作用弱，抗菌作用略强于克拉维酸
他唑巴坦抗菌活性很弱.强力、广谱且抑酶作用受pH、菌种、及抗生素的影响，抑酶作用强度优于克拉维酸和舒巴坦，抑制青霉素酶和头孢菌素酶比舒巴坦强1O倍[2]
5 我院门诊常用的β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂
5.1 阿莫西林/克拉维酸
有资料表明阿莫西林-克拉维酸是治疗慢性阻塞性肺疾病，轻、中度下呼吸道感染的一种安全有效的抗菌药物[3]。我院门诊有：阿莫西林克拉维酸钾分散片(君尔清)、阿莫西林克拉维酸钾片及颗粒(安奇)。
5.2 头孢哌酮/舒巴坦
有资料表明，头孢哌酮-舒巴坦联合制剂，是治疗泌尿系统及腹腔内中度感染的安全有效的抗菌药物[4]。同时该药对于临床常见中至重度呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染是一个安全、有效的药物[5]。我院门诊有：头孢哌酮钠舒巴坦钠2g(凡林)、头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5g(海舒必、新瑞普欣)、头孢哌酮钠舒巴坦钠1g(斯坦定)等。
5.3 美洛西林/舒巴坦
美洛西林是重要的广谱半合成青霉素，对敏感的革兰阳性球菌如酿脓球菌、肺炎球菌、葡萄球菌及许多重要的革兰阴性菌均有活性。与舒巴坦联合用药，可显著增强美洛西林对上述多种菌株的抗菌活性。资料表明美洛西林与舒巴坦联用对医院中、重度感染具有良好的控制效果[6]。我院门诊有：头孢哌酮钠他唑巴坦钠1g(新朗欧)等。
5.4 哌拉西林/他唑巴坦
对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、脆弱类杆菌具有较强的杀菌能力，对大部分肠杆菌科菌、绿脓假单胞菌也有一定的活性；对厌氧菌有较强的活性，可使对哌拉西林耐药的多数菌株MIC降低75%，并且他唑巴坦可抑制多种β-内酰胺酶，阻止细菌产生β-内酰胺酶对哌拉西林的破坏，联合应用可使前者对产酶菌株的抗菌活性增强4-128倍，促使耐药菌株恢复对抗生素的敏感性[7]。我院门诊有：哌拉西林钠他唑巴坦钠1.25g(派纾)等。
6 β-内酰胺酶抑制剂联用的注意事项及不良反应
6.1 由于β-内酰胺酶抑制剂联用后使β-内酰胺药物增效数倍甚至几十倍，特别是对老幼及孕妇患者，其用药次数和用药剂量应做适当的调整，不推荐用于新生儿和早产儿。另外β-内酰胺类抗生素属繁殖期杀菌剂，一般避免与大环内酯类、四环素类和氯霉素等快效抑菌剂同时使用，以防产生拮抗。本类药物主要在肾排泄，中度以上肾功能不全患者，使用本类药应依据肾功能受损情况调整药物剂量。
6.2 β-内酰胺酶抑制剂复方制剂原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近、如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。同时不是加了酶抑制剂后就能解决所有与β-内酰胺酶有关的耐药问题，β-内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。
6.3 该类药物的不合理使用情况：①对β-内酰胺类抗生素敏感的产β-内酰胺酶细菌感染而应用该类药；②过早使用β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂。这样不仅加重患者的负担，而且极易产生耐药菌株。因此合理使用该类药物是减缓耐药性产生的根本措施。
6.4 有青霉素类过敏史的患者确有应用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用该类药物。
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